一、基本信息
E-cyclo (RGDfK)₂是一种经过特殊设计的环状多肽 。其中，“E” 可能代表特定的修饰或结构特征（具体含义需根据具体研究背景确定），“cyclo” 表示环化结构，“(RGDfK)” 是由精氨酸（Arg）、甘氨酸（Gly）、天冬氨酸（Asp）、D - 苯丙氨酸（D - Phe）和赖氨酸（Lys）组成的序列，“₂” 表示该序列重复两次 。其单字母序列可表示为 cyclo (RGDfKRGDfK)，由 10 个氨基酸组成 。
在分子量计算方面，精氨酸分子量约 174.20Da，甘氨酸约 75.07Da，天冬氨酸约 133.11Da，D - 苯丙氨酸约 165.19Da，赖氨酸约 146.19Da 。10 个氨基酸形成 10 个肽键（因环化），脱去 10 分子水（每分子水约 18.02Da），经计算，其分子量约为 1476.34Da（实际数值因氨基酸分子量取值和计算精度存在一定误差） 。其分子式大致为 C₆₀H₉₀N₁₆O₁₈ 。
E-cyclo (RGDfK)₂的核心功能区域是 RGD（精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸）序列，该序列能够特异性识别并结合整合素受体 。与单拷贝的 RGD 序列相比，E-cyclo (RGDfK)₂含有两个 RGD 序列，可能具有更高的亲和力和特异性，在肿瘤靶向治疗、诊断成像以及组织工程等生物医学领域展现出巨大的应用潜力 。
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二、结构特性
一级结构
E-cyclo (RGDfK)₂的一级结构由两个重复的 RGDfK 序列组成，通过肽键首尾相连形成环状 。每个 RGDfK 序列中，精氨酸的胍基带有正电荷，在生理 pH 条件下能够与整合素受体上的负电荷区域通过静电相互作用结合；天冬氨酸的羧基带有负电荷，可与整合素受体上的正电荷区域形成盐桥 。甘氨酸无侧链，赋予肽链一定的柔性，便于与受体契合 。D - 苯丙氨酸的引入改变了肽链的空间构象，相较于 L - 苯丙氨酸，D - 构型可增强环肽的稳定性和抗蛋白酶水解能力 。赖氨酸的氨基侧链带有正电荷，一方面增加了环肽的水溶性，另一方面为环肽的修饰提供了活性位点，可用于连接其他功能分子 。两个 RGDfK 序列的重复排列，使得 E-cyclo (RGDfK)₂与整合素受体结合时具有更多的相互作用位点 。
空间结构
在空间中，E-cyclo (RGDfK)₂呈现出稳定的环状构象 。由于环化结构，氨基酸残基的自由度受到限制，使得 RGD 序列以特定的空间取向排列，有利于与整合素受体结合 。两个 RGD 序列在空间上相互配合，可能形成协同作用，增强与整合素受体的结合亲和力 。带电荷的精氨酸和赖氨酸倾向于分布在环肽外侧，增强环肽的水溶性；D - 苯丙氨酸和甘氨酸等氨基酸构成环的骨架，维持整体结构稳定 。在与整合素受体结合时，环肽的构象会发生适应性变化，以实现最佳的结合效果 。
三、作用机理
整合素受体结合
E-cyclo (RGDfK)₂的主要作用机制是与整合素受体特异性结合 。整合素是一类跨膜糖蛋白受体，在细胞与细胞外基质的相互作用以及细胞间通讯中发挥关键作用 。肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞表面通常高表达某些整合素亚型（如 αvβ3、αvβ5） ，E-cyclo (RGDfK)₂中的 RGD 序列能够竞争性地结合这些整合素受体 。其与整合素受体的结合是通过多种非共价相互作用实现的，包括静电相互作用、氢键、疏水相互作用等 。两个 RGD 序列的存在，使其与整合素受体结合时具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地占据整合素受体的结合位点，阻止天然配体与受体的结合，从而干扰细胞与细胞外基质之间的信号传递 。
介导药物递送与肿瘤治疗
基于与整合素受体的高亲和力结合特性，E-cyclo (RGDfK)₂常被用于介导药物递送 。将抗癌药物、基因治疗药物或其他治疗性分子与 E-cyclo (RGDfK)₂连接，形成 E-cyclo (RGDfK)₂ - 药物偶联物 。该偶联物能够通过与肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞表面的整合素受体结合，将药物精准递送至肿瘤部位，提高肿瘤细胞内药物浓度，增强对肿瘤的治疗效果，同时减少药物在正常组织的分布，降低毒副作用 。此外，E-cyclo (RGDfK)₂与整合素受体结合后，还可能干扰肿瘤细胞内与整合素相关的信号传导通路 ，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导肿瘤细胞凋亡 。
诊断成像应用
在肿瘤诊断成像领域，E-cyclo (RGDfK)₂也具有重要应用价值 。将放射性核素、荧光染料或其他成像探针与 E-cyclo (RGDfK)₂连接，通过注射到体内，可使成像探针富集在整合素高表达的肿瘤部位 。借助相应的成像技术（如正电子发射断层扫描（PET）、荧光成像），能够清晰显示肿瘤的位置、大小及血管分布情况，实现肿瘤的早期检测和精准诊断 。其双 RGD 序列结构提高了与整合素受体的结合效率，使得肿瘤部位的成像信号更强，有助于提高诊断的准确性 。
四、研究进展
肿瘤靶向治疗研究
在肿瘤靶向治疗领域，E-cyclo (RGDfK)₂及其相关应用是研究热点 。科研人员将 E-cyclo (RGDfK)₂与多种抗癌药物结合，开展了大量临床前研究 。在动物实验中，将阿霉素与 E-cyclo (RGDfK)₂偶联，相较于游离阿霉素或单 RGD 序列偶联的阿霉素，E-cyclo (RGDfK)₂ - 阿霉素偶联物在肿瘤组织中的富集量显著提高，对肿瘤生长的抑制效果更好 。基于 E-cyclo (RGDfK)₂的纳米靶向递送系统研究也取得丰硕成果 。将 E-cyclo (RGDfK)₂修饰在脂质体、聚合物纳米颗粒表面，构建的靶向纳米载体可更好地保护药物，并实现药物在肿瘤细胞的精准释放 。目前，部分基于 E-cyclo (RGDfK)₂的肿瘤靶向治疗策略已逐步向临床试验阶段推进 。
结构优化与新型衍生物开发
为了进一步提高 E-cyclo (RGDfK)₂的性能，科研人员致力于对其进行结构优化和开发新型衍生物 。对其进行化学修饰，如在赖氨酸残基上引入不同的官能团，改变其药代动力学性质和靶向能力 。将聚乙二醇（PEG）连接到 E-cyclo (RGDfK)₂上，可以延长其在体内的循环时间，减少被免疫系统清除的几率 。开发多价的 E-cyclo (RGDfK)₂衍生物，通过增加 RGD 序列的数量或与其他靶向配体结合，进一步提高与整合素受体的结合亲和力 。此外，还尝试将 E-cyclo (RGDfK)₂与其他功能分子（如酶响应性基团、细胞穿透肽等）结合，构建具有多重功能的分子，以满足不同的应用需求 。
联合治疗策略探索
科研人员积极探索 E-cyclo (RGDfK)₂在联合治疗策略中的应用 。尝试将 E-cyclo (RGDfK)₂介导的靶向治疗与免疫治疗、放疗、热疗等相结合 。将负载免疫检查点抑制剂的纳米颗粒用 E-cyclo (RGDfK)₂修饰，靶向递送至肿瘤细胞部位，可增强机体的抗肿瘤免疫反应，与免疫治疗产生协同效应 ；在与放疗联合时，E-cyclo (RGDfK)₂ - 药物偶联物提高肿瘤细胞内药物浓度，使肿瘤细胞对放疗更敏感，提升放疗效果 。这些联合治疗策略的研究为提高肿瘤综合治疗效果提供了新思路 。
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