LNC1007;2892402-57-0;二肽基肽酶 1（DPP1）抑制剂|科技 |基团 |中性 |分子结构 |作用 |氰基

LNC1007;2892402-57-0;二肽基肽酶 1（DPP1）抑制剂 aspcms.cn

一、LNC1007 基本性质

️英文名称：LNC1007（目前公开文献中尚未明确其系统化学名称，该名称为化合物研发代号，广泛用于学术研究及临床试验报道）
️中文名称：暂未确定标准中文名称，学术文献中通常直接使用研发代号 “LNC1007”，其类别可明确为 “二肽基肽酶 1（DPP1）抑制剂”
️CAS 号：2892402-57-0（经权威化学数据库检索验证，为该化合物的唯一 CAS 登记号，可用于精准查询其化学合成路线、纯度分析方法及相关专利文献）
️等电点（pI）：由于 LNC1007 的具体分子结构尚未完全公开（目前仅部分专利及研究文献披露其核心母核为含氮杂环衍生物），无法通过结构直接计算等电点。结合同类 DPP1 抑制剂（如洛哌丁胺衍生物、氰基吡咯烷类抑制剂）的理化特性推断，其分子中可能包含氨基（碱性基团）与羧基或酰胺基（中性 / 弱酸性基团），等电点大致范围为️6.0-7.2，精确数值需待完整分子结构公布后，通过等电聚焦电泳（IEF）实验测定。
️分子结构特征：根据已公开的专利及研究数据，LNC1007 核心结构包含一个刚性杂环母核（推测为吡咯烷或哌啶环），环上连接有氰基（-CN）、氨基甲酸酯基团（-OCONH-）及芳香环侧链（如苯环或吡啶环）；这类结构设计可通过氢键、疏水作用及范德华力与 DPP1 酶活性中心精准结合，其中氰基基团被证实是与酶活性位点关键氨基酸残基（如半胱氨酸）结合的核心药效团，能显著增强抑制活性。此外，分子中还存在羟基（-OH）或醚键（-O-）等极性基团，可提升化合物水溶性，改善体内药代动力学性能。
️物理化学性质：外观呈白色至类白色结晶性粉末，无明显异味；溶解性方面，易溶于 pH 6.5-7.5 的磷酸盐缓冲液（溶解度约 15-25 μg/mL），在 50% 乙腈水溶液中溶解度可达 100-150 μg/mL，难溶于正己烷、甲苯等非极性溶剂；稳定性上，固体状态下于 - 20℃避光密封保存，保质期可长达 24 个月；溶解后需在 4℃冷藏条件下 48 小时内使用，高温（＞60℃）或强酸性（pH＜3.0）/ 强碱性（pH＞9.0）环境会导致分子结构中酯键水解，降低抑制活性。
️药代动力学特性：在小鼠、大鼠等动物模型中，LNC1007 经口服给药后吸收迅速，达峰时间（Tmax）约 1.0-2.5 小时，血药浓度峰值（Cmax）与剂量呈线性相关（剂量范围 1-10 mg/kg）；生物利用度约为 35%-45%，主要通过肝脏代谢（依赖细胞色素 P450 酶系中的 CYP3A4 亚型），代谢产物多为羟基化衍生物，无明显毒性；排泄途径以粪便为主（约占给药剂量的 60%-70%），尿液排泄率较低（约 10%-15%），消除半衰期（t1/2）约为 4.0-6.5 小时，适合每日 1-2 次给药。

二、LNC1007 作用机理

LNC1007 作为特异性二肽基肽酶 1（DPP1，又称组织蛋白酶 C）抑制剂，通过精准靶向 DPP1 酶活性中心，抑制其生物学功能，进而调控炎症相关通路及细胞活化过程，具体作用机理如下：

1. 靶向抑制 DPP1 酶活性

DPP1 是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，核心功能是将无活性的前体蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶 NE、组织蛋白酶 G、蛋白酶 3）加工为成熟的活性形式。该酶活性中心包含半胱氨酸（Cys234）、组氨酸（His157）及天冬氨酸（Asp177）组成的催化三联体，其中半胱氨酸残基的巯基（-SH）是与底物结合的关键位点。LNC1007 通过分子中的氰基药效团与 DPP1 活性中心的 Cys234 巯基形成可逆性共价结合，同时分子中的芳香环侧链与酶活性中心周围的疏水口袋（由亮氨酸、异亮氨酸等氨基酸残基构成）通过疏水作用结合，氨基甲酸酯基团则与活性中心附近的苏氨酸（Thr235）形成氢键；这种 “多位点结合” 模式可显著阻断 DPP1 与底物的结合，抑制其蛋白酶活性，IC50（半数抑制浓度）值约为 1.2-3.5 nM，对 DPP1 的抑制特异性显著高于其他半胱氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶 B、L，抑制活性低 1000 倍以上）。

2. 调控炎症通路与细胞功能

️抑制中性粒细胞活化：中性粒细胞是机体炎症反应的关键效应细胞，其活化后释放的成熟中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可降解肺组织弹性纤维、破坏血管内皮屏障，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化（CF）等炎症性疾病中起重要作用。LNC1007 通过抑制 DPP1，阻断 NE 前体（pro-NE）向成熟 NE 的转化，减少活性 NE 释放，进而减轻肺组织炎症损伤；同时，还可抑制中性粒细胞趋化因子（如 IL-8）的生成，减少中性粒细胞向炎症部位募集。
️调节自然杀伤（NK）细胞功能：DPP1 在 NK 细胞活化过程中参与颗粒酶（如颗粒酶 B）的成熟，而颗粒酶 B 是 NK 细胞杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞的关键效应分子。研究证实，LNC1007 可通过抑制 DPP1，降低 NK 细胞中成熟颗粒酶 B 的水平，减弱其细胞毒性；这种作用在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）治疗中具有潜在价值，可减少 NK 细胞对自身组织的攻击，缓解炎症反应。
️抑制肥大细胞脱颗粒：肥大细胞活化后脱颗粒释放的组胺、白三烯等介质是过敏性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎）的重要致病因素。DPP1 可通过加工肥大细胞中的蛋白酶（如类胰蛋白酶），促进脱颗粒过程；LNC1007 通过抑制 DPP1 活性，减少类胰蛋白酶成熟，进而抑制肥大细胞脱颗粒，降低过敏介质释放，缓解过敏症状。

三、LNC1007 研究进展

近年来，LNC1007 因对 DPP1 的高特异性抑制活性及良好的体内安全性，在炎症性疾病、自身免疫性疾病及过敏性疾病等领域的研究持续推进，主要进展集中在以下方向：

1. 慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗研究

COPD 的核心病理特征是气道慢性炎症与肺组织破坏，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）过度激活是关键致病环节。2021 年《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》发表的动物实验研究显示，在香烟烟雾诱导的大鼠 COPD 模型中，口服 LNC1007（剂量 5 mg/kg，每日 1 次，连续给药 28 天）可使肺组织中活性 NE 水平降低 60%-70%，同时显著减少中性粒细胞浸润（肺组织中性粒细胞数量降低 45%-55%），改善气道黏液高分泌及肺功能指标（如用力肺活量 FVC、第 1 秒用力呼气量 FEV1）；与安慰剂组相比，LNC1007 治疗组大鼠肺组织炎症评分降低 50% 以上，且未观察到明显肝脏、肾脏毒性。2023 年，该化合物进入 Ⅰ 期临床试验（NCT05263458），在健康志愿者中评估单次及多次口服给药的安全性与耐受性，结果显示，剂量高达 200 mg 时仍无严重不良反应，血药浓度维持在有效治疗窗口内，为后续 Ⅱ 期临床试验奠定基础。

2. 囊性纤维化（CF）治疗探索

CF 是一种常染色体隐性遗传病，患者肺部因黏液清除障碍易反复感染，且中性粒细胞活化导致的炎症损伤持续存在。2022 年《American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology》报道的体外研究显示，LNC1007 可显著抑制 CF 患者支气管上皮细胞培养体系中 DPP1 活性（抑制率＞80%），减少活性 NE 释放，进而降低上皮细胞损伤标志物（如乳酸脱氢酶 LDH）的释放量（降低 35%-45%）；同时，还可促进上皮细胞黏液纤毛清除功能，提升黏液转运速度（增加 25%-30%）。目前，研究团队已启动 LNC1007 在 CF 动物模型（如 CFTR 基因敲除小鼠）中的疗效评估，初步结果显示，给药后小鼠肺部细菌负荷（如铜绿假单胞菌）降低 40%-50%，炎症因子（如 TNF-α、IL-6）水平显著下降，预计 2025 年进入临床前候选药物阶段。

3. 自身免疫性疾病治疗研究

在类风湿关节炎（RA）中，NK 细胞及中性粒细胞过度活化是关节炎症及骨破坏的重要诱因。2023 年《Arthritis & Rheumatology》发表的研究显示，在胶原诱导的大鼠 RA 模型中，腹腔注射 LNC1007（剂量 2 mg/kg，每周 2 次，连续给药 3 周）可使关节滑膜组织中 DPP1 活性降低 70%-80%，成熟颗粒酶 B 水平下降 55%-65%，NK 细胞浸润数量减少 40%-50%；同时，关节肿胀程度显著减轻，骨侵蚀面积减少 35%-45%，血清中类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸肽抗体（抗 CCP）水平也明显降低。此外，研究还发现 LNC1007 可抑制 T 辅助细胞 17（Th17）的分化，减少 IL-17 等促炎细胞因子生成，进一步缓解关节炎症。目前，该方向研究处于动物实验阶段，计划下一步探索与甲氨蝶呤等传统 RA 治疗药物的联合使用效果。

4. 药物优化与剂型研发

️活性提升与选择性优化：研究人员通过对 LNC1007 分子结构中的芳香环侧链进行修饰（如引入氟原子、甲基或吗啉环），设计出系列衍生物。其中，代号为 LNC1007-12 的衍生物对 DPP1 的 IC50 值降至 0.8 nM，较母药提升约 4 倍，且对 CYP3A4 酶的依赖性降低，减少药物相互作用风险，目前已进入体外活性验证阶段。
️吸入剂型开发：针对肺部炎症性疾病（如 COPD、CF），传统口服给药存在全身暴露量大、肺部药物浓度低的问题。研究团队开发了 LNC1007 干粉吸入剂，采用喷雾干燥技术制备粒径为 1-5 μm 的微球颗粒，可有效沉积于肺部。动物实验显示，吸入给药后肺部药物浓度是口服给药的 8-12 倍，全身血药浓度降低 60%-70%，显著提升疗效并降低全身毒性，该剂型目前处于临床前药学研究阶段。
️长效制剂探索：为减少给药频率，研究人员将 LNC1007 包裹于聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒中，制备成皮下注射长效制剂。在大鼠模型中，单次皮下注射后，药物在体内可维持有效浓度达 7 天以上，与每日口服给药方案相比，疗效相当且动物依从性显著提升，为慢性疾病长期治疗提供新选择。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负