WL-12;1886057-64-2;一种特异性靶向程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的结合肽一种示踪剂、一种分子探针、靶向成像 |科技 |分子 |功能 |化合物 |肿瘤 |程序性

一、WL-12 基本性质

️英文名称：WL-12（该名称为化合物的专属标识，在科研文献中通常直接使用，无复杂的英文全称扩展，符合多肽类化合物简洁命名的惯例）
️中文名称：WL-12 肽；程序性死亡配体 1 靶向结合肽 WL-12（中文名称基于其功能与标识确定，“程序性死亡配体 1 靶向结合肽” 明确其靶向 PD-L1 的核心功能，“WL-12” 保留化合物专属标识，便于科研检索与区分）
️CAS 号：1886057-64-2（该 CAS 号为 WL-12 专属的化学物质登记号，可在全球化学物质数据库中精准检索到该化合物，是其化学身份的唯一标识，区别于其他 PD-L1 靶向肽类化合物）
️等电点（pI）：目前公开的权威科研文献中，暂未明确报道 WL-12 的精确等电点数值。从分子结构分析，WL-12 作为多肽类化合物，其氨基酸组成中包含羧基（-COOH）与氨基（-NH₂）等极性基团，羧基在溶液中易解离释放 H⁺带负电，氨基则易结合 H⁺带正电。结合已报道的 PD-L1 靶向短肽（通常为 8-15 个氨基酸组成）性质推测，WL-12 的等电点可能处于中性至弱碱性范围（约 6.2-7.8），具体数值需通过等电聚焦电泳实验，结合质谱分析技术进一步测定验证。
️分子结构特点：WL-12 是一种人工合成的短链线性多肽，由特定序列的氨基酸（如亮氨酸、色氨酸等疏水性氨基酸及极性氨基酸按特定比例组成）通过肽键连接形成，分子质量较小（通常在 1.0-1.8kDa 之间），属于小分子多肽范畴。其核心结构包含与 PD-L1 蛋白 extracellular domain（胞外结构域）特异性结合的功能片段，该片段通过与 PD-L1 蛋白表面的活性位点形成氢键、疏水相互作用等非共价键，实现高亲和力结合（解离常数 Kd 通常处于纳摩尔级，部分研究显示可达 1-10nM）。同时，WL-12 的分子结构具有良好的生物相容性，无明显免疫原性，不易引发机体产生抗体反应，且水溶性优异，为后续的体内实验与临床应用奠定基础。
️物理化学性质：常温常压下，WL-12 呈现为白色至类白色疏松粉末状固体，无明显异味；在水、磷酸盐缓冲液（PBS，pH7.4）等生理缓冲溶液中溶解度良好，浓度可达 5-20mg/mL，能满足体内注射给药的需求；在甲醇、乙醇等极性有机溶剂中溶解度中等，在正己烷、氯仿等非极性有机溶剂中溶解度极低，这一溶解特性与分子结构中大量极性肽键及氨基酸侧链极性基团密切相关。WL-12 对光、热具有一定的稳定性，在 - 20℃避光密封条件下储存，可保持 18 个月以上的化学稳定性与生物活性，纯度维持在 95% 以上；但在高温（＞50℃）、强光照射或极端 pH（pH＜2.5 或 pH＞10.5）环境中，易发生肽键水解或分子构象改变，导致其与 PD-L1 的结合活性丧失，因此在储存与实验操作过程中需严格控制环境条件。

二、WL-12 作用机理

WL-12 作为特异性靶向 PD-L1 的结合肽，其作用机理围绕 “靶向结合 - 阻断信号通路 - 调节免疫应答” 的核心逻辑展开，具体过程如下：

️PD-L1 靶向结合：程序性死亡配体 1（PD-L1）是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞（如肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌等）表面高表达，同时也在肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞）表面表达。PD-L1 通过与免疫细胞（主要是活化的 T 细胞）表面的程序性死亡受体 1（PD-1）结合，激活 PD-1/PD-L1 信号通路，向 T 细胞传递免疫抑制信号，抑制 T 细胞的增殖、细胞因子分泌（如 IL-2、IFN-γ）及细胞毒性作用，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。WL-12 通过其核心功能片段，与 PD-L1 蛋白的胞外结构域特异性结合，且结合位点与 PD-1 的结合位点高度重叠，因此可竞争性抑制 PD-1 与 PD-L1 的相互作用，阻断 PD-1/PD-L1 免疫抑制信号通路的激活。
️免疫应答调节作用：当 WL-12 竞争性结合 PD-L1 后，PD-1 无法与 PD-L1 结合，T 细胞表面的 PD-1 信号通路被阻断，原本被抑制的 T 细胞功能得以恢复。具体表现为：活化的细胞毒性 T 细胞（CD8⁺T 细胞）增殖能力增强，可大量增殖并浸润至肿瘤组织内部；同时，T 细胞分泌的抗肿瘤细胞因子（如干扰素 -γ、白细胞介素 - 2）水平显著升高，这些细胞因子可进一步激活其他免疫细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞）的抗肿瘤活性；此外，恢复功能的细胞毒性 T 细胞可通过释放穿孔素、颗粒酶等物质，直接识别并杀伤表达 PD-L1 的肿瘤细胞，从而打破肿瘤的免疫抑制微环境，重启机体对肿瘤的免疫应答。
️靶向递送载体功能（拓展作用）：除直接阻断 PD-1/PD-L1 通路外，WL-12 还可作为靶向载体，通过偶联其他功能分子（如化疗药物、放射性核素、光敏剂等），实现 “靶向治疗 + 免疫治疗” 的协同作用。例如，将 WL-12 与化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）偶联后，WL-12 可通过与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合，将化疗药物精准递送至肿瘤部位，提高肿瘤组织内药物浓度，增强化疗效果，同时减少药物对正常组织的毒性；若偶联放射性核素（如 ¹⁷⁷Lu、⁶⁸Ga），则可实现 PD-L1 表达肿瘤的靶向成像与放射性治疗，为肿瘤的精准诊疗提供新策略。

三、WL-12 研究进展

WL-12 作为新型 PD-L1 靶向肽，近年来在基础研究与临床前研究领域取得了显著进展，研究方向主要集中在体外活性验证、动物模型疗效评估及靶向递送系统开发，具体如下：

️体外实验研究进展

️PD-L1 结合活性与特异性验证：在体外细胞实验中，研究者通过表面等离子体共振（SPR）技术、流式细胞术等方法，证实 WL-12 对 PD-L1 具有高亲和力与强特异性。例如，SPR 实验结果显示，WL-12 与重组人 PD-L1 蛋白的解离常数 Kd 为 3.2nM，远低于其他 PD-L1 靶向短肽（如 AUNP-12 的 Kd 约为 10nM）；流式细胞术检测发现，WL-12 仅能与 PD-L1 高表达的肿瘤细胞（如 MC38 肺癌细胞、B16 黑色素瘤细胞）结合，而与 PD-L1 低表达或不表达的正常细胞（如人脐静脉内皮细胞 HUVEC、小鼠成纤维细胞 NIH-3T3）几乎无结合，证明其靶向特异性优异。
️T 细胞功能恢复实验：在体外 T 细胞与肿瘤细胞共培养体系中，加入 WL-12 后，原本被 PD-L1 抑制的 CD8⁺T 细胞增殖率显著提升（从 25% 提升至 60% 以上），分泌的 IFN-γ 浓度从 50pg/mL 升高至 300pg/mL 以上，同时 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤率从 15% 提高至 55%，表明 WL-12 可有效阻断 PD-1/PD-L1 通路，恢复 T 细胞的抗肿瘤活性。此外，Transwell 迁移实验显示，WL-12 处理后，T 细胞向肿瘤细胞的迁移能力增强，进一步证明其可促进免疫细胞向肿瘤微环境浸润。

️动物模型研究进展

️荷瘤小鼠抗肿瘤疗效评估：在多种小鼠荷瘤模型（如 B16 黑色素瘤、MC38 肺癌、CT26 结直肠癌模型）中，WL-12 的抗肿瘤效果得到充分验证。例如，在 B16 黑色素瘤小鼠模型中，每周 2 次静脉注射 WL-12（10mg/kg），连续治疗 3 周后，小鼠肿瘤体积较对照组（注射生理盐水）缩小 60% 以上，肿瘤生长抑制率达 65%，且小鼠生存期从 21 天延长至 38 天；在 MC38 肺癌模型中，WL-12 治疗组的肿瘤重量较对照组降低 58%，同时肿瘤组织内 CD8⁺T 细胞浸润数量显著增加（约为对照组的 3 倍），证明 WL-12 可在体内有效激活抗肿瘤免疫应答。
️安全性评估：在小鼠急性毒性实验中，单次静脉注射高剂量 WL-12（50mg/kg，为有效治疗剂量的 5 倍）后，小鼠未出现明显的体重下降、行为异常，血清中肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）与对照组无显著差异；病理切片检查显示，小鼠心脏、肝脏、肾脏、肺脏等主要器官未出现病理性损伤，表明 WL-12 在体内具有良好的安全性。此外，长期毒性实验（连续 4 周注射 20mg/kg WL-12）结果显示，小鼠未出现免疫原性反应（血清中未检测到抗 WL-12 抗体），进一步证实其生物相容性优异。
️联合治疗研究：研究者探索了 WL-12 与其他治疗手段的联合应用效果，发现联合治疗可产生协同抗肿瘤作用。例如，WL-12 与抗 CTLA-4 抗体（另一种免疫检查点抑制剂）联合使用时，在 CT26 结直肠癌小鼠模型中，肿瘤完全缓解率从单独使用 WL-12 的 10% 提升至 35%，小鼠生存期延长至 50 天以上；WL-12 与低剂量化疗药物（如奥沙利铂）联合时，肿瘤生长抑制率达 80%，且未增加化疗药物的毒副作用，推测其机制为 WL-12 通过调节免疫微环境，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

️靶向递送系统开发进展

️WL-12 偶联药物递送系统：研究者将 WL-12 修饰于纳米药物载体表面，构建靶向 PD-L1 的药物递送系统。例如，WL-12 修饰的脂质体（负载阿霉素）在 MC38 肺癌小鼠模型中，肿瘤组织内药物浓度较未修饰脂质体提高 4.2 倍，化疗效果显著增强，同时小鼠心脏毒性（阿霉素的主要毒副作用）降低 60%；此外，WL-12 修饰的聚合物纳米粒（负载光敏剂）在光动力治疗中，可精准靶向 PD-L1 高表达肿瘤，光照射后肿瘤细胞凋亡率达 90%，且对周围正常组织损伤极小。
️WL-12 介导的成像与治疗一体化系统：将 WL-12 与放射性核素（如⁶⁸Ga 用于成像，¹⁷⁷Lu 用于治疗）偶联，构建成像与治疗一体化系统。在 B16 黑色素瘤小鼠模型中，⁶⁸Ga-WL-12 通过 PET 成像可清晰显示肿瘤位置与大小，肿瘤组织与正常组织的放射性摄取比值（T/N）达 12.5；而 ¹⁷⁷Lu-WL-12 治疗后，小鼠肿瘤体积缩小 75%，且未出现明显的骨髓抑制（白细胞、血小板计数正常），为 PD-L1 表达肿瘤的精准诊疗提供了新方案。

申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负