PSMA抑制剂；1025796-31-9,Tert-Butyl-DCL、靶向、示踪(psk90抑制剂) |科技 |富集 |合成 |基团 |单元 |肿瘤

️一、药物核心属性与研发定位

Tert-Butyl-DCL 是一种兼具️PSMA 特异性抑制功能与️螯合剂配体特性的小分子化合物，CAS 号为 1025796-31-9，分子式为 C₂₄H₄₅N₃O₇，分子量为 487.63000。其化学结构由三大关键单元构成：一是️叔丁基保护基团，可通过酸解反应脱除以暴露活性位点，同时调节分子疏水性，优化体内药代动力学性质；二是️DCL 多齿螯合单元，含氨基、羟基等配位基团，能与 68Ga、177Lu 等放射性核素形成稳定配位化合物；三是️PSMA 识别结构域，通过与 PSMA 活性中心的空间互补实现特异性结合。

在研发定位上，该化合物主要作为️放射性药物合成前体，用于构建前列腺癌（PCA）的靶向影像诊断探针与治疗药物。其双重属性使其成为核医学领域 "诊疗一体化"（Theranostics）研究的重要工具 —— 螯合单元负责搭载诊断用放射性核素（如 PET 显像的 68Ga）或治疗用核素（如 β 射线发射体 177Lu），而 PSMA 靶向结构则确保分子精准富集于肿瘤部位。

️二、作用机理

️1. PSMA 靶向抑制机制

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种在前列腺癌细胞表面高表达的 Ⅱ 型跨膜蛋白，其活性位点具有谷氨酸羧肽酶活性，是肿瘤靶向药物的理想靶点。Tert-Butyl-DCL 属于️谷氨酸 - 脲基类 PSMA 抑制剂，其分子中的识别结构域可与 PSMA 活性中心形成特异性氢键与疏水相互作用，竞争性抑制 PSMA 的酶活性，同时通过受体介导的内吞作用被肿瘤细胞摄取，实现药物的靶向富集。这种作用模式与已进入临床的 PSMA-11、DCFPyL 等抑制剂具有结构同源性，均依赖脲基连接子与 PSMA 的关键氨基酸残基结合。

️2. 螯合功能介导的诊疗转化

DCL 单元的多齿配位结构是其实现诊疗功能的核心。在影像诊断中，Tert-Butyl-DCL 与 68Ga 等核素螯合后，可作为 PET 显像探针，精准定位原发性或转移性前列腺癌病灶，尤其适用于生化复发（BCR）患者的微小病灶检测 —— 这类患者常表现为前列腺特异性抗原（PSA）升高但常规影像无阳性发现，而 PSMA 靶向探针能显著提升检出灵敏度。在治疗应用中，其与 177Lu 等治疗性核素结合后，可通过核素衰变释放的射线直接杀伤肿瘤细胞，同时因靶向性降低对肾脏等正常组织的毒性。

️三、研究进展

️1. 化学合成与结构优化

目前已明确 Tert-Butyl-DCL 的合成路径以氨基酸衍生物为起始原料，通过脲基化反应连接靶向结构与螯合前体，叔丁基的引入显著提升了合成过程中的结构稳定性，减少非特异性副反应。2023 年《ACS Medicinal Chemistry Letters》的研究将其归类为 "脲基类 PSMA 抑制剂合成子"，指出其可通过脱保护修饰与不同螯合剂或靶向单元偶联，为构建多样化 PSMA 靶向分子库提供基础。结构优化的核心方向包括调节叔丁基衍生基团的疏水性以改善肾脏清除效率，以及改造 DCL 单元的配位能力以提升核素结合稳定性。

️2. 临床前研究与应用探索

在细胞实验中，Tert-Butyl-DCL 衍生物对 PSMA 阳性 LNCaP 细胞表现出高亲和力，其抑制活性（IC₅₀值）与早期 PSMA 抑制剂相当。动物实验显示，其放射性标记物在荷瘤小鼠模型中实现了肿瘤部位的高效富集，且通过优化分子疏水性（log D₇.₄值为 - 2.6 至 - 3.4），显著加快了非靶组织的清除速度，肿瘤与背景组织比值（TBR）较传统探针提升 30% 以上。此外，其作为 "放射显影多肽试剂" 的应用已得到验证，可用于蛋白质组学中 PSMA 相关蛋白的标记与分离，为肿瘤生物学机制研究提供工具。

️3. 领域发展语境下的定位

Tert-Butyl-DCL 的研究契合当前 PSMA 靶向药物的发展趋势。自 2002 年首个 PSMA 探针（¹¹C-MCG）报道以来，小分子抑制剂已逐步取代抗体类药物成为研究主流，其中 68Ga-PSMA-11、¹⁸F-DCFPyL 等已获 FDA 批准用于临床诊断。当前研发焦点正转向提升药代动力学性能与降低肾脏毒性，Tert-Butyl-DCL 的叔丁基修饰策略为解决这些问题提供了新思路 —— 其电中性分子特性（pH 6.5-7.5 生理环境中不易解离）可减少肾脏摄取，而可调节的疏水性有助于平衡肿瘤富集与体内清除速率。未来研究将进一步探索其与免疫治疗药物的联合应用，通过靶向递送增强肿瘤微环境的免疫应答。